Рейс Oceanic 815 разбивается над Тихим океаном, и 48 выживших пассажиров оказываются на берегу загадочного тропического острова. Казалось бы, спасение - лишь вопрос времени, но остров таит в себе множество смертоносных секретов. Он населен таинственными "Другими", здесь обитает невидимый монстр, а под землей скрывается научно-исследовательская станция "Лаборатория Дхармы", где десятилетиями ставили эксперименты. Выжившие понимают, что оказались в эпицентре борьбы сверхъестественных сил.
С каждым выходом в джунгли, встречей с непонятными людьми и сверхъестественными событиями, в которых постепенно убеждаются все выжившие рейса, они понимают, что оказались здесь не случайно. У каждого своя история, свои психологические ниточки, за которые остров умело тянет, заставляя следовать непонятно цели.
Сериал мастерски переплетает драму выживания с элементами мистики и научной фантастики. Каждый эпизод раскрывает личную историю одного из героев через флешбэки, а позже - флешфорварды, показывая, как их прошлое связано с загадками острова.